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TRAFIC INTRACELLULAIRE DE LA TELOMERASE ET HOMEOSTASIE DES TELOMERES

 

Le maintien de l’intégrité des génomes est crucial pour la croissance cellulaire et pour la transmission de l’information génétique au cours des générations. Les télomères protègent les extrémités des chromosomes eucaryotes et sont essentiels pour leur intégrité. La télomérase est l’enzyme responsable du maintien des télomères. Elle est constituée d’une sous unité catalytique qui possède une activité rétrotranscriptase ainsi que d’un composant ARN, qui fournit la matrice pour la synthèse des répétitions télomérique. La télomérase est inactive dans la plupart des cellules somatiques, entrainant le raccourcissement des télomères après chaque cycle de division et éventuellement la mort cellulaire quand les télomères deviennent trop courts (sénescence réplicative). La transformation cellulaire est induite par la réactivation de la télomérase qui induit une élongation des télomères dans la plupart des cellules cancéreuses. Due à cette réactivation, les cellules cancéreuses se divisent indéfiniment. C’est pourquoi la télomérase et les télomères représentent des cibles intéressantes pour contrôler la prolifération des cellules cancéreuses.

 

Dans notre laboratoire, nous étudions l’ARN de la télomérase de la levure S.cerevisiae, TLC1, qui est le principal déterminant de la localisation et du transport de la télomérase. La levure de boulanger S.cerevisiae est un organisme modèle bien établi pour l’étude de la régulation de la télomérase et de l’homéostasie des télomères. Effectivement, les télomérases de levure et d’humain sont très similaires en termes de structure et de fonction. L’atout de S.cerevisiae est qu’elle exprime la télomérase de façon constitutive.

 

Nous avons développé une méthode d’hybridation in situ en Fluorescence à haute résolution qui permet la détection de l’ARN TLC1 en condition endogène (30 copies par cellule haploïde). En utilisant cette technique, nous sommes capables d’étudier le trafic intracellulaire de cet ARN.

 

Colocalisation entre l’ARN TLC1 (rouge) et la protéine télomérique Rap1-13xMyc (vert) dans une cellule de levure en phase G1 du cycle cellulaire. DAPI : ADN nucléaire. Image prise de Gallardo et al., The Embo J. (2008).

 

Dans ce projet, nos objectifs principaux sont :

 

1)      Comprendre comment le trafic de la l’ARN TLC1 est impliqué dans la biogenèse de la télomérase.

2)      Comprendre comment le trafic de l’ARN de la télomérase est régulé au cours du cycle cellulaire.

3)      Comprendre comment le trafic de l’ARN TLC1 au cours du cycle cellulaire influe sur l’homéostasie des télomères.

 

Financement : Ce projet est financé par le conseil de recherche en sciences naturelles et ingénierie du Canada (NSERC) et par l’institut de recherche canadienne en santé (CIHR).

 

© Pascal Chartrand 2006-2010